Suplementos de Ferro Heme

A deficiência de ferro é muito prevalente e ocorre em 43% da população mundial. É considerada a deficiência de micronutrientes mais frequente.  Esta situação apresenta especial importância em situações de aumento das necessidades como são o crescimento, as perdas menstruais em mulheres em idade fértil e a gravidez[1,2].

Estima-se que a prevalência de anemia na população portuguesa seja de aproximadamente 20,6% correspondendo em mais de metade dos casos (52,7%) a anemia ferropénica[3].

O ferro é um mineral que se encontra na alimentação em duas formas. O ferro heme que é um derivado de produtos animais como a carne e o peixe e  o  ferro não heme que é um derivado de produtos vegetais e pode encontrar-se em dois estados de oxidação, como ferro ferroso (Fe2+) ou ferro férrico (Fe3+).

A absorção destas duas formas de ferro difere de forma significativa.  A existência do ferro heme foi reconhecida apenas na década de 60 mas os mecanismos de absorção deste ferro ainda não se encontram totalmente esclarecidos[4,5].

A evidência atual demostra que a absorção do ferro se realiza no enterócito do duodeno e jejuno proximal.

O ferro heme é absorvido pela proteína transportadora de ferro heme e quando se encontra no citoplasma do enterócito postula-se que possa seguir por três vias diferentes. Relativamente à primeira via o ferro heme  pode passar através da membrana basal pelo recetor  relacionado com a proteína 1 do subgrupo C do vírus da leucemia felina, unindo-se posteriormente à hemopexina na circulação periférica. Na segunda via o ferro pode sofrer a ação da heme-oxigenase tipo 1 do retículo endoplasmático e libertar o ferro ferroso. Por último, existe a possibilidade da  internalização do ferro em vesículas endoplasmáticas desde o recetor heme localizado à superfície da célula, sofrendo depois a ação de da heme-oxigenase tipo 2 e libertando-se ferro ferroso. O ferro ferroso libertado pelas últimas duas vias, passará através da membrana basal do enterócito através ferroportina após oxidação pela hefastina a ferro férrico, unindo-se na circulação periférica à transferrina. A Transferrina é responsável pelo transporte do ferro para os locais onde este se armazena sob a forma de ferritina e hemossiderina, assim como para os locais onde o ferro é utilizado, nomeadamente a medula óssea, onde o ferro contribui para a síntese de novos eritrócitos. 

Por sua vez o ferro não heme sofre ação da enzima citocromo B duodenal que se encontra na membrana apical do enterócito. Esta enzima reduz o ferro, de forma férrica a ferrosa. Posteriormente a esta redução, o ferro entra no enterócito através do recetor divalente de metais tipo 1[4,5].

É importante referir que a absorção do ferro não heme é influenciada pela composição nutricional dos alimentos, o que não acontece com a absorção de ferro heme, sendo este um ferro mais biodisponível[6]. No entanto, o cálcio é o único micronutriente que pode influenciar a absorção de ambos os tipos de ferro[7].

A educação nutricional torna-se, deste modo, fundamental na optimização da absorção do ferro, para estabilização das reservas funcionais, sobretudo na mulher devido às perdas mestruais[7,8].

A regulação da absorção de ferro é realizada pela hepcidina, uma proteína produzida no fígado. A sua produção é exacerbada por estados inflamatórios e em situações de suplementação de ferro e é inibida em situações de hipóxia. Relativamente à suplementação de ferro, a hepcidina pode bloquear a ferroportina da membrana basal do enterócito impedindo a sua absorção, comprometendo ainda mais o tratamento dos estados de deficiência de ferro[2]. No entanto, habitualmente a absorção de ferro adapta-se para responder às necessidades sendo inversamente proporcional à concentração de ferritina[9].

A suplementação oral de ferro é a forma mais frequente de tratamento de situações de deficiência de ferro e de anemia por deficiência de ferro.

Apesar dos sais de ferro continuarem a ser a primeira linha de tratamento, acredita-se que a sua concentração elevada de ferro não heme possa resultar em efeitos secundários importantes, nomeadamente gastrointestinais, que constituem um fator muito importante no abandono desta terapêutica[2,10]. Por este motivo, tem surgido evidência crescente da utilização do ferro heme para o tratamento de situações de deficiência de ferro, demostrando, quer isoladamente quer comparativamente com outras formulações de ferro oral e endovenoso, vantagens na prática clínica.

Segundo as conclusões de Nam et al [11], em indivíduos saudáveis a absorção do ferro heme é mais eficiente que a absorção de sais de ferro. Estudos de Seligman et al [12] corroboraram esta informação, demostrando a melhor biodisponibilidade do polipeptídeo de ferro heme comparativamente ao fumarato ferroso.

No que diz respeito aos estudos realizados na gravidez, Eskeland et al [13] objetivaram a menor redução de reserva de ferro após o  parto, na maioria das mulheres, se  tivesse sido administrado ferro elementar contendo uma quantidade de ferro heme na segunda metade da gravidez. No que diz respeito à compliance esta foi superior no grupo de mulheres suplementadas com ferro heme.

O grupo de Abdelazim et al [14] compararam a suplementação de ferro heme com sacarato de hidróxido de ferro endovenoso para correção de anemia por deficiência de ferro na gravidez. Após 3 meses de tratamento os valores de ferritina e hemoglobina aumentaram sem diferenças significativas nos dois grupos. Assim sendo, os autores concluíram que o ferro heme oral utilizado (Proferrinâ) foi seguro e bem tolerado aumentando a hemoglina e as reservas de ferro.

Também Suzuki et al [15] evidenciaram que o  polipeptídeo de ferro heme oral melhorava a hemoglobina e o hematócrito durante 14 semanas de tratamento em mulheres grávidas, tendo o beneficio sido extensível ao período pós-parto com boa eficácia, segurança e tolerância.

Outros autores como Young et al [16] observaram que a utilização de ferro heme de origem animal é uma fonte altamente disponível nas mulheres grávidas e não grávidas.

Quando comparado com o sulfato ferroso, o ferro heme não se demonstrou tão sensível à concentração de hepcidina e à reserva de ferro.

Elmahaishi et al [17] apontaram melhoria significativa dos parâmetros analíticos com administração de globifer forteâ, tendo sido seguro e bem tolerado na gestão da anemia por deficiência de ferro durante a gravidez.

Mais recentemente, Abdelazim et al [18] avaliaram a eficácia de ferro ligado ao heme (Optiferâ) no tratamento da anemia por deficiência de ferro na gravidez, durante 3 meses e  evidenciaram a melhoria da anemia, bem como da reposição da reserva de ferro. Mais tarde Abdelazim et al [19] compararam o ferro ligado ao heme (Optiferâ) com o sacarato de hidróxido de ferro endovenoso (Ferosacâ) e relataram a eficácia e boa tolerância do ferro ligado ao heme em  situações de anemia por deficiência de ferro durante a gravidez. Aferiram também que o sacarato de hidróxido de ferro endovenoso deve apenas ser usado se houver necessidade de rápido preenchimento das reservas de ferro.

Existem também vários estudos de vida real que demostrararam a boa tolerância e eficácia do ferro heme no tratamento da anemia por deficiência de ferro em mulheres grávidas e não grávidas [20]. O ferro heme foi considerado uma mais-valia em mulheres não responsivas aos suplementos convencionais de ferro[21].

De acordo com o relatório da Agência Canadiana para as drogas e as tecnologias na saúde de 2016, os produtos de ferro heme são formulações alternativas aos sais de ferro, oferecendo melhor absorção e perfil de tolerância.

Em doentes com doença renal crónica não dialisados Nagaraju et al [23] provaram que o polipeptídeo de ferro heme foi eficaz, quando comparado com a suplementação de sacarato de hidróxido de ferro endovenoso, na manutenção dos valores de hemoglobina dos pacientes, ao longo de 6 meses, sem diferenças nos efeitos adversos. Nos doentes dialisados, Nissenson et al [24] validaram que o polipeptídeo de ferro poderia ser um suplemento adequado, pois é absorvido mesmo em doente com elevados níveis de ferritina, apresentando menos efeitos secundários e sendo a sua absorção estimulada pelo uso de eritropoietina.

O relatório da Agência Canadiana para as drogas e as tecnologias na saúde de 2016, afirmou que o polipeptídeo de ferro heme revelou ter uma eficácia comparável aos suplementos de ferro endovenosos e ao sulfato ferroso oral com efeitos adversos semelhantes para ambos os grupos.

A suplementação de ferro continua a ser uma necessidade na prática clínica diária, mesmo em países desenvolvidos. Esta circunstância deve-se às situações de aumento das necessidades de ferro como a gravidez.  

Os suplementos de ferro heme apresentam maior biodisponilidade, provavelmente relacionada com as diferentes vias de absorção do ferro heme comparativamente ao ferro não heme. A sua absorção é menos influenciada pela dieta.

O tratamento com suplementos de ferro heme pode melhorar significativamente a qualidade de vida dos doentes e minorar os efeitos secundários associados a outras terapêuticas de ferro não heme. Os efeitos indesejáveis gastrointestinais das terapêuticas baseadas na suplementação de ferro não heme não são desprezáveis e são responsáveis por uma elevada taxa de descontinuação da terapêutica.  

Existe evidência científica recente que reforça os benefícios do ferro heme nas situações de deficiência de ferro e de anemia por deficiência de ferro. Os estudos comparativos podem ser uma mais-valia na toma de decisões clínicas quando temos disponíveis várias armas terapêuticas.

Referências bibliográficas:

• Cerami C. Iron nutriture of the fetus, neonate, infant, and child. Ann Nutr Metab. 2017;71 (Suppl 3):8-14. https://doi.org/10.1159/000481447
• Clenin GE. The treatment of iron deficiency without anaemia (in otherwise healthy persons). Swiss Med Wkly. 2017 Jun 21147:w14434. doi: 10.4414/smw.2017.14434.
• Marques F, Fonseca C, Nunes AR, Belo A, Brilhante D, José Cortez. Contextualising the High Prevalence of Anaemia in the Portuguese Population: Perception, Characterisation and Predictors: an EMPIRE Sub-Study. Revista da Sociedade Portuguesa da Medicina Interna.2017; 23: 26-38
• Cao C & O'Brien KO. Pregnancy and iron homeostasis: an update. Nutrition Reviews. 2013; 71:35–51. doi:10.1111/j.1753-4887.2012.00550.x
• West AR, Oates PS. Mechanisms of heme iron absorption: current questions and controversies. World J Gastr. 2008; 14(26): 4101-4110
• Gallego-Narbón A, Zapatera B, Vaquero MP. Physiological and Dietary Determinants of Iron Status in Spanish Vegetarians. 2019; 11: 1734. doi:10.3390/nu11081734
• Hoppe M, Brün B, Larsson MP, Moraeus L, Hulthén L. Heme Iron-Based Dietary Intervention for Improvement of Iron Status in Young Women. Nutrition. 2013; 29: 89-95. https://doi.org/10.1016/j.nut.2012.04.013
• Alaunyte I, Stojceska V, Plunkett A. Iron and the female athlete: a review of dietary treatment methods for improving iron status and exercise performance. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2015;12:38. doi: 10.1186/s12970-015-0099-2
• Roughead ZK, Hunt JR. Adaptation in iron absorption: iron supplementation reduces nonheme-iron but not heme-iron absorption from food. Am J Clin Nutr. 2000;72:982–9.
• Dull RB, Davis E. Heme iron polypeptide for the managent of anaemia of chronic kidney disease. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2015; 40: 386-390.
• Nam T, Shim JY, Kim B, Rah SY, Park K , Kim S et al. Clinical Study on the Iron Absorption from Heme-Iron Polypeptide and Nonheme-Iron. Nutritional Sciences. 2006; 9: 295-300.
• Seligman PA, Moore GM, Schleicher RB. Clinical studies of HIP: an oral heme-iron product. Nutr Res. 2000; 20:1279–86.
• Eskeland B, Malterud K, Ulvik RJ, Hunskaar S. Iron Supplementa- tion in Pregnancy: Is Less Enough? A Randomized, Placebo Controlled Trial of Low Dose Iron Supplementation with and without Iron. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica.1997;76:822-828.https://doi.org/10.3109/00016349709024359
• Abdelazim IA, Abu-Faza M, Elbiaa AMM, Othman HS, Alsharif DA, Elsawah WF. Heme Iron Polypeptide (Proferrin®-ES) versus Iron Saccharate Complex (Ferosac) for Treatment of Iron Deficiency Anemia during Pregnancy. Acta Medica International. 2017; 4: 55-60.
• Suzuki S, Ito H, Kiyokawa H. The Effect of BioIron-150 on Pregnant Women and Women with Females Associated Bleeding Disorders. The World of Obstetrics and Gynecology.1990; 42: 33-42.
• Young MF, Griffin I, Pressman E, McIntyre AW, Cooper E, McNanley T, et al. Maternal Hepcidin Is Associated with Placental Transfer of Iron Derived from Dietary and Non-Sources. The Journal of Nutrition. 2012; 142; 33-39. https://doi.org/10.3945/jn.111.145961
• Elmahaishi WM, Zwawa AA, Elmahaishi AM. The Effectiveness and Tolerability of Globifer Forte (Haem Iron) Tablets on Iron Deficiency Anaemia in Pregnancy. Gynecol Reprod Health. 2017; 1(4): 1-4.
• Abdelazim IA, Abu-Faza M, Shikanova S, Zhurabekova G, Maghrabi MM. Heme-bound iron in treatment of pregnancy-associated iron deficiency anemia. J Family Med Prim Care.2018; 7(6): 1434–1438.doi: 4103/jfmpc.jfmpc_271_18
• Abdelazim IA, Shikanova S, Karimova B, Mukhit Sarsembayev M, Mukhambetalyeva G. Heme-bound iron (Optifer) versus intravenous iron (Ferosac) in treatment of pregnancy associated iron deficiency anemia. SN Compr. Clin. Med. Published online: 8 April 2021. https://doi.org/10.1007/s42399-021-00891-7
• Varsha N, Amit B. Real World Efficacy and Tolerability of Heme Iron Polypeptide in Non-Pregnant and Pregnant Women Iron Deficiency Anemia. International Journal of Medical Research & Health Sciences. 2018; 7(6): 50-56.
• Varsha N, Amit B. In Clinic Effectiveness of Heme Iron Polypeptide in Women with Iron Deficiency Anemia Nonresponsive or Noncompliant to Conventional Iron Supplements. J Gynecol Women’s Health. 2018; 11(5): JGWH.MS.ID.555822
• Varsha N, Amit B. In Clinic Effectiveness of Heme Iron Polypeptide in Women with Iron Deficiency Anemia Nonresponsive or Noncompliant to Conventional Iron Supplements. J Gynecol Women’s Health. 2018;11(5): JGWH.MS.ID.555822
• Nagaraju SP, Cohn A, Akbari A, Davis JL, Zimmerman DL. Iron Polypeptide for the Treatment of Iron Deficiency Anemia in Non-Dialysis Chronic Kidney Disease Patients: A Randomized Controlled Trial. BMC Nephrology. 2013; 14: 64.http://www.biomedcentral.com/1471-2369/14/64 https://doi.org/10.1186/1471-2369-14-64.
• Nissenson AR, Berns JS, Sakiewicz P, Ghaddar S, Moore GM, Schleicher RB et al. Clinical Evaluation of Heme Iron Polypeptide: Sustaining a Response to rHuEPO in Hemodialysis Patients. American Journal of Kidney Diseases. 2003; 42: 325-330.